王捷：溯本清源，RDN技術(shù)的前世今生
2021-08-31 17:15:41為此，我們拜訪了江蘇省人民醫(yī)院/美國哥倫比亞大學(xué)王捷教授。多年來， 作為RDN技術(shù)研發(fā)初始團(tuán)隊之一的他， 見證了RDN幾番沉浮，他也伴隨著RDN一路走來，并且相信RDN在心血管領(lǐng)域以至其他領(lǐng)域會有一席之地。
在王捷教授的緩緩敘述中體會到他對RDN技術(shù)的起源、發(fā)展、現(xiàn)狀的透徹了解。
-您為什么想要說出這些故事？
-為RDN技術(shù)溯本清源，以正視聽。在這一領(lǐng)域中，以誤傳誤，人云亦云比比皆是，如這一療法是如何開始的？ 頭一位經(jīng)導(dǎo)管腎動脈射頻消融RDN的病人是什么時候，在什么地方，由誰做的? 等等、等等。
-什么是RDN(Renal Denervation)技術(shù)？-去腎神經(jīng)術(shù)，國內(nèi)也常稱之為腎動脈消融術(shù)，一項在未來可能會改變治療高血壓方式的技術(shù)。
（以下內(nèi)容由王捷教授口述，嚴(yán)道醫(yī)聲網(wǎng)整理，以王捷教授為第一視角）
故事起源于一個名叫Mary的病人
那是2000年，我在哥大做教授。我和我的同事Dr. Howard Levin經(jīng)治的一位中年白人女性，她因患有多囊腎合并腎結(jié)石而發(fā)作腎絞痛。我至今仍清晰的記得她的名字，Mary。在進(jìn)行多種治療方式止痛無果的情況下，在另一位介入放射科同事, Dr. Joshua Weintraub的建議下， 使用CT引導(dǎo)的方法從患者背后側(cè)入路穿刺，于其腎門部位腎動脈周圍注射局部麻醉藥Marcaine（丁哌卡因）后，病人的腎絞痛即時止住了。按照我們每日工作的慣例，下班前我去探望這位病人，Mary告訴我她手術(shù)過后覺得整個人變得非常“舒服”，當(dāng)時我們的第一反應(yīng)這是她的疼痛因手術(shù)而止，因而導(dǎo)致她整體的身心愉悅。于是我們回答她說：當(dāng)然啰，因為你的疼痛止住了，當(dāng)然會覺得非常舒服。Mary卻告訴我們說止痛并不是她舒適的主要原因；原來由于她患有高血壓，但卻常常忘記吃藥或即便服藥但血壓仍不能得到控制，因此她經(jīng)常會在下午的時候感覺頭暈。此次手術(shù)后血壓得到了控制，因而她覺得非常清醒和舒服，再無血壓控制不佳而產(chǎn)生的眩暈感1。
這時我們才意識到，原來注射到腎動脈周圍的局部麻醉藥，阻斷了腎動脈周圍的神經(jīng)，達(dá)到了降壓的作用。
作為醫(yī)生，同時也是生理學(xué)家、藥理學(xué)家， 我與同樣具有生理學(xué)訓(xùn)練背景的Dr. Howard Levin立即意識到這是一個不可放過的臨床發(fā)現(xiàn)，并把這個情況分享給Mark Gelfand。 Mark是工程師出身, 并有著在霍普金斯大學(xué)受過生理學(xué)訓(xùn)練的背景。 Howard和Mark擁有一個醫(yī)療器械智庫和孵化器， Coridea LLC。通過這一機(jī)構(gòu)，在哥倫比亞大學(xué)政策和規(guī)定的允許范圍內(nèi)，我們?nèi)撕献餮邪l(fā)新技術(shù)、新產(chǎn)品多年，每當(dāng)在臨床上發(fā)現(xiàn)一個新現(xiàn)象，或是關(guān)注到一個未被滿足的臨床需求， 我們都會在一起頭腦風(fēng)暴， 試圖找出其背后的機(jī)制或是看能否可形成新的發(fā)明以解決問題。這一次亦是如此， 我們立即開始著手查閱相關(guān)的資料文獻(xiàn)。通過文獻(xiàn)資料我們發(fā)現(xiàn)，以這種通過干涉腎動脈周圍神經(jīng)的手段來治療高血壓的研究早有蹤跡。
1942到1953年十多年期間，主要在德國、美國等國家， 將病程進(jìn)展快的重度高血壓稱之為惡性高血壓。由于當(dāng)時沒有合適的藥物治療這種高血壓，許多病人在患病后無法控制血壓，在數(shù)年后無奈離世。當(dāng)時Smithwick和Thompson兩位醫(yī)生就已經(jīng)開始嘗試采用外科方式將胸腰背側(cè)的交感神經(jīng)干、從腹腔神經(jīng)節(jié)發(fā)出的內(nèi)臟大神經(jīng)切除， 以此達(dá)到控制血壓的目的。他們在2400例病人中施行了這一手術(shù)，對其中的1266位病人隨訪了5-14年以觀察效果。 研究的結(jié)果發(fā)表在1953年的美國醫(yī)學(xué)會月刊（1953, 152: 1501-1504，The Journal of the American Medical Association）上，結(jié)果證明這種方式能很好的控制患者高血壓。但此種方法不久后很快被摒棄。原因是這一手術(shù)需要從11、12肋間經(jīng)胸膜后再入腹膜后，在腹膜后切除相關(guān)的神經(jīng)，手術(shù)復(fù)雜，術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重，術(shù)后的死亡率就有2.5%，患者要經(jīng)歷創(chuàng)傷的大手術(shù)，有出血、等等眾多副作用。加之多種有效治療高血壓藥物的面世，很快取代了外科手術(shù)治療高血壓。
這種治療方式和原理便如同微光劃過，埋藏在歷史的塵埃中。
從心衰到高血壓，一條柳暗花明的路
文獻(xiàn)調(diào)查結(jié)果給了我們很大鼓舞。 Dr. Levin 和我都是心衰醫(yī)生，我們深知高交感張力是心衰的主要病理機(jī)制之一。 既然阻斷腎交感神經(jīng)可以降低高交感張力， 我們順理成章的將心衰作為阻斷腎交感神經(jīng)的第一個適應(yīng)證2， 并在我的實驗室里運(yùn)用我們特有的微球栓塞冠狀動脈微血管所造成的大動物急性、慢性心衰模型， 開展了多項動物實驗。在動物實驗中完美印證了我們的預(yù)計結(jié)果： 阻斷腎神經(jīng)可以利尿、利鈉、改善動物的心衰癥狀。有意思的是我發(fā)表了百篇學(xué)術(shù)論文， 但我這一項最有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和研究之一， 只發(fā)表了一篇論文摘要。大概這又一次從側(cè)面證明論文與其實際對臨床的貢獻(xiàn)沒有直接的關(guān)系。但我們申請了相應(yīng)的專利。
拿著這些初步的實驗成果和尚未被批準(zhǔn)的專利，我們開始在美國尋找風(fēng)險投資公司， 以支持這一項目。但由于我們所找的都是專注在醫(yī)療器械領(lǐng)域的風(fēng)投公司， 對于使用一種器械阻斷腎交感神經(jīng)來通過神經(jīng)通路調(diào)節(jié)治療疾病、這種與藥物相似的原理完全不能理解； 所以，我們的募資努力一無所獲。雖然沒有人會把我們從其辦公室里直接趕出來， 但實際后果也差不多如此：做路演時，投資人常常會以“接電話”、“趕飛機(jī)”為由抽身離開，最后只剩幾位年輕人發(fā)幾個問題， 一打聽原來是來風(fēng)投公司的實習(xí)生。
這樣的結(jié)果其實也很容易理解。因為一般而言，器械治療疾病都是通過其物理效果達(dá)到治療疾病的目的，如支架是將狹窄的血管撐開。當(dāng)時風(fēng)投機(jī)構(gòu)參與投資研發(fā)的器械多為心臟支架、釘子、板子等物理工具；另一種則是藥物。而這種用器械的方式通過藥物途徑治療疾病是罕見的、特殊的。面對未知領(lǐng)域，人的第一反應(yīng)往往是回避。
就在我們?nèi)谫Y遇到挫折的情況下，事情出現(xiàn)了轉(zhuǎn)機(jī)。
一家和我們合作多年的美國西海岸醫(yī)療器械孵化器The Foundry的兩位負(fù)責(zé)人Hanson Gilford、Mark Deems在知曉了我們的發(fā)現(xiàn)和Ideas， 特別是與我們共享了Smithwick和Thompson早年外科手術(shù)治療高血壓的研究結(jié)果后，連夜乘紅眼航班從西海岸灣區(qū)飛到了東海岸紐約。我清楚地記得是在位于哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院對面百老匯大街(Broadway) Audubon Building里Coridea的辦公室， Howard Levin、Mark Gelfand，Hanson Gilford、Mark Deems和我一早見面， 對我們的臨床發(fā)現(xiàn)、所得到的文獻(xiàn)資料，和試驗結(jié)果進(jìn)行討論，一致認(rèn)為這一發(fā)明可能帶來的療法會有巨大的潛力。 Hanson Gilford當(dāng)即決定The Foundry投資這一項目。需要指出地是，The Foundry專事從外部尋找Ideas, 發(fā)明，技術(shù)孵化。而Coridea是孵化內(nèi)部產(chǎn)生的Ideas和發(fā)明。這兩家孵化器有過多次成功地合作。
在得到了研發(fā)這一技術(shù)的“第一桶金”后，我們懷著再現(xiàn)“Mary事件”的想法，滿懷憧憬地在哥大開始了臨床試驗。早期的試驗是試圖用藥物阻滯腎交感神經(jīng) (圖1)，來驗證我們的想法。
轉(zhuǎn)戰(zhàn)中國后的一場風(fēng)波
可能成功的路上總是布滿荊棘的吧，在哥大做研究的時候，新的問題又接踵而來。
哥大有很多臨床試驗，一個科里就有幾十個以至上百個臨床試驗在競爭病人， 入選病人非常困難， 嚴(yán)重影響了試驗進(jìn)度。而中國國內(nèi)有著大量的患者群體，在我的建議之下，我們決定在中國開展這項研究。
Mark和我為此目的專程來中國，與上海和某個省會城市的三甲醫(yī)院我熟悉的心內(nèi)科主任交流探討開展這一臨床研究的可能性。 上海這家醫(yī)院的主任考慮到這一研究的新穎性和侵入性，以院方倫理可能難以批準(zhǔn)為由，婉拒了合作。 最后我們與那家江南省城醫(yī)院的心臟科主任達(dá)成了合作，簽訂了合作協(xié)議， 提供了研究經(jīng)費(fèi)以及給他個人的專家顧問咨詢費(fèi)。在確定了臨床方案， 通過了醫(yī)院的倫理后，在2005年的一月份，Dr. Howard Levin, Hanson Gilford, Dr. Joshua Weintraub和我從美國飛來中國， 與國內(nèi)醫(yī)生一道，在兩例病人施行了在CT引導(dǎo)下穿刺至腎門注射丁哌卡因的手術(shù) (圖2)。以后由國內(nèi)醫(yī)生獨(dú)立施行這一術(shù)式，到2005年三月底又陸續(xù)完成了五例病人。需要指出的是入選的都是心衰病人。
可是后來，發(fā)生了一件至今仍讓我無法介懷的事。我在數(shù)月后又來華參加在這個城市的某個學(xué)術(shù)會議時，我發(fā)現(xiàn)會議上分發(fā)的一本名為《XX省新醫(yī)藥》期刊雜志上面赫然公開發(fā)表了我們正在進(jìn)行的實驗，并且把我們研究的7例病人改成了40例病人，著名的正是與我們合作那家醫(yī)院的心血管醫(yī)生以及他的團(tuán)隊。
他們的這一行為讓我陷入了十分尷尬的處境， 作為力主將這一研究移來中國進(jìn)行、又來自于中國的我， 該如何去對參與這一研究的美國同事表述這一情況？又該如何向他們解釋中國同行們的行為？
總之， 這項試驗在中國已難以為繼了。研究團(tuán)隊轉(zhuǎn)而離開中國，與Dr Howard Levin在哥倫比亞大學(xué)時帶過的Fellow Dr. Henry Krum (Monash University, Melbourne, Australia)合作，在澳大利亞開展這一研究。這才有了以后的故事， 才有了Simplicity I 和II的研究結(jié)果。
到現(xiàn)在我仍覺得遺憾，如若從未發(fā)生這種事，中國就會成為在這一領(lǐng)域中領(lǐng)先世界的國家， 我們現(xiàn)在所看到在腎動脈消融領(lǐng)域里的世界知名專家中就會不僅僅有德國、澳大利亞、新西蘭的學(xué)者，也會有中國醫(yī)生的名字。
一封郵件揭開第一例病人的真相
我之前提到的那個西海岸醫(yī)療器械孵化器The Foundry， 在投資這一項目后， 成立了運(yùn)作這一項目的公司，Ardian Inc, 取arterial denervation兩字之意。Ardian團(tuán)隊在仔細(xì)和系統(tǒng)的評價/分析了臨床預(yù)試驗結(jié)果， 和以往心衰研究的經(jīng)驗后， 認(rèn)為若以心衰為阻斷腎神經(jīng)療法的臨床適應(yīng)癥，將會是一個漫長而昂貴且難度極大的試驗。 美國藥監(jiān)局規(guī)定，治療心衰的注冊試驗應(yīng)當(dāng)以受試者死亡率為主要臨床終點(diǎn)。所以Ardian決定將適應(yīng)證修改為高血壓， 當(dāng)時認(rèn)為以高血壓為適應(yīng)癥更容易，臨床療效更明確。確實沒有想到以后在高血壓領(lǐng)域中遇到的巨大困難，特別是藥物作用的干擾、假手術(shù)的安慰劑效應(yīng)、不能標(biāo)測神經(jīng)位置、血壓測量的可靠性，等等。
Ardian團(tuán)隊做了出色的工作， 他們將先前的藥物注射于腎動脈周圍阻斷腎神經(jīng)的方法改進(jìn)為心臟介入醫(yī)生熟悉的經(jīng)皮介入射頻消融的方法， 進(jìn)行腎動脈消融來去除腎神經(jīng)，因為這樣的療法才符合醫(yī)生已經(jīng)熟悉的術(shù)式。 Ardian在加州購買了一個小型醫(yī)療器械公司的技術(shù)，其所研發(fā)生產(chǎn)的器械、設(shè)備原來是用于治療損傷神經(jīng)疼痛的。Ardian在獲取這一設(shè)備后加以改造，最初腎動脈消融的導(dǎo)管的外觀和以后的演變迭代見下圖。 開始是一個有著一個“大頭”的消融導(dǎo)管電極, 這一導(dǎo)管稱之為“Arch" (見圖3, A)，Ardian結(jié)果喜人的Symplicity I , II 研究用的是這一導(dǎo)管。 以后改為單電極， 這一消融導(dǎo)管稱之為Flex。有意思的是, 在未到達(dá)臨床有效性終點(diǎn)的Ardian的Symplicity III用的就是這個設(shè)備 (見圖3, B)， 用的是與Symplicity I和 II臨床試驗不一樣的一導(dǎo)管 。在Symplicity III失敗后重新在2012年啟動的Sypral Global Study （Off-Med和On-Med) 研究則使用了多電極、螺旋導(dǎo)管 (Spyral, 見圖3, C) 。很少有人關(guān)注這一系列研究中所使用導(dǎo)管/射頻消融儀的不同：如這些導(dǎo)管的消融電極的形狀，大小，直徑，能量等等。Arch的電極Size最大；Flex要小一些，所以能量對腎動脈周圍組織的Penetration要淺一些； Spyral的電極最小，但是其Over-The-Wire設(shè)計可以將導(dǎo)管導(dǎo)入到腎動脈遠(yuǎn)端分支， 可以在整個腎動脈網(wǎng)把腎動脈主干，遠(yuǎn)端分支全面消融。就我看來，亦是學(xué)界所認(rèn)為， 這是不得已為之， 由于無法標(biāo)定腎交感神經(jīng)的位置而采取全面消融的策略。國內(nèi)目前以電極的多少來區(qū)分腎動脈消融電極的迭代，是膚淺的認(rèn)識。
國內(nèi)業(yè)界/學(xué)界對RDN療法的來龍去脈不甚了了，有不少“胡說、亂說”的現(xiàn)象。如某篇文章報道說全球第一個經(jīng)導(dǎo)管射頻消融施行RDN手術(shù)的病例是由Dr. Howard Levin在2002年完成的，國內(nèi)對這一說法相互引用，以誤傳誤。我向這一領(lǐng)域中的權(quán)威，參與了第一例經(jīng)導(dǎo)管射頻消融，施行RDN手術(shù)的Dr. Esler求證梳理脈絡(luò)，以下是Dr. Esler回我的郵件：
我們共同確認(rèn)了在中國的首例驗證性試驗是在2005年1月； 第一例經(jīng)導(dǎo)管去腎神經(jīng)手術(shù)是在2007年6-7月間在澳大利亞墨爾本的St. Vincent's Hospital開展的，參與手術(shù)的術(shù)者至少有五位醫(yī)生： Drs. Rob Whitbourne, Paul Sobotka, Markus Schlaich, Neil Barman, Murray Esler。 Dr. Esler 負(fù)責(zé)的具體工作是測量檢測腎臟去甲腎上腺素的溢出(Renal noradrenaline spillover)。接受手術(shù)的是一名叫做Gael Lander的女性病人，這位病人至今仍是Dr. Esler的門診病人， 身體安好。有趣的是這位病人成為了美敦力的"展示女士"(Poster Girl), 她的形象照片多次出現(xiàn)在美敦力的學(xué)術(shù)宣傳和廣告材料中（見下圖中左側(cè)的女士）。
一朝成名天下知
再后來的故事我想大家可能都有所了解， Ardian在2012年之前發(fā)表了關(guān)于RDN療法的兩項臨床試驗（Symplicity I, II)結(jié)果；Symplicity I是單臂試驗；Symplicity II是隨機(jī)對照試驗，但在對照組沒有施行假手術(shù)。 在這兩個試驗中， 在六個月時診室收縮壓分別降低了22mmHg和32mmHg，效果令人振奮。全球醫(yī)療器械研發(fā)領(lǐng)域的“龍頭”企業(yè)美敦力率先嗅到了巨大的商機(jī)，于2010年11月份以8億美元現(xiàn)金、5.5億美元的里程碑支付收購了Ardian, 創(chuàng)造了尚未取得美國FDA批準(zhǔn)其產(chǎn)品上市而公司被并購價格的新紀(jì)錄。 當(dāng)時， 業(yè)內(nèi)的幾家大型醫(yī)療器械公司也競爭收購其他在RDN領(lǐng)域趕風(fēng)頭的公司， 使RDN技術(shù)的研發(fā)競爭進(jìn)入“白熱化”階段。在那一階段，全球有六十余家從事RDN設(shè)備的研發(fā)公司。
孰料美敦力公司在2012年底公布其開展的Symplicity III臨床試驗未能得到預(yù)期的結(jié)果，重創(chuàng)了行業(yè)信心。許多公司從這一領(lǐng)域退出。需要指出的是，歐美的基礎(chǔ)和臨床學(xué)術(shù)界，始終對這一療法抱著相當(dāng)?shù)男判模?因為在這一領(lǐng)域中積累了太多的解剖學(xué)、組織學(xué)、生理學(xué)、病理生理學(xué)證據(jù)支持這一療法。 美敦力也堅持在這一領(lǐng)域中，重新設(shè)計和啟動了一系列的臨床試驗：Spyral-Off Med和Spyral-On Med研究。隨著這一系列試驗結(jié)果的發(fā)布和對RDN降壓效果的確認(rèn)，RDN的臨床適應(yīng)證也發(fā)生了從難治性高血壓、到控制不佳的高血壓再到高血壓的演變。
2020年美國FDA針對高血壓的治療，分別授予了三家公司的腎動脈神經(jīng)消融（RDN）產(chǎn)品以“突破性設(shè)備”的認(rèn)定，業(yè)界再一次對RDN抱有極大的期望。
據(jù)我所知，美敦力的Spyral On-Med試驗六個月的隨訪最終數(shù)據(jù)將于2021年11月初在TCT大會上發(fā)表。美敦力在今年的JP Morgan醫(yī)療投資大會上宣稱其Spyral RDN系統(tǒng)將在2022年于美國獲批上市。
我和我的團(tuán)隊在美敦力Symplicity III試驗失敗后也一直堅持在這個領(lǐng)域中， 我們的RDN系統(tǒng)是全球唯一具有腎神經(jīng)標(biāo)測功能，能選擇性的去除腎交感神經(jīng)，保留腎副交感神經(jīng)（亦可稱為交感抑制神經(jīng)）和其它神經(jīng)組分的設(shè)備，可望進(jìn)一步提高RDN的有效性， 保證安全性。特別要感謝和感動的是我們國內(nèi)眾多醫(yī)生對于我們的極大支持。我們的臨床試驗(SMART Study) 在霍勇，孫寧玲，葛均波，陳明龍，盧成志，江洪，殷躍輝，黎輝，馬為，齊曉勇，黨懿，王冬梅，丁超，王彥斌，朱建成，崔凱軍，胡嘉祿，董少紅， 李承宗，梁新劍，何強(qiáng)等醫(yī)生和團(tuán)隊的支持下就要完成臨床入組。希望由我國“信邁”公司所研發(fā)的腎神經(jīng)標(biāo)測/選擇性消融系統(tǒng)早日服務(wù)于高血壓病人。
RDN在介入診療高血壓、心衰、心律失常以至糖代謝異常，睡眠呼吸暫停綜合癥等與“高交感張力”相關(guān)領(lǐng)域中的研究方興未艾，隨著科技的日新月異，RDN器械也會不斷加速更新。隨著這一療法進(jìn)入臨床實踐， 它甚至有可能改變心臟科的格局。
編者說：
近年來，面對業(yè)內(nèi)專家教授，我們總是繞不開一個話題——創(chuàng)新。談的多了，我們常常會想到底何為創(chuàng)新，難道真的如其字面意義那般，創(chuàng)造出一個新事物嗎？
時間撥到2020年，在“貿(mào)易戰(zhàn)”的世界槍響聲下，面對突出其來的“卡脖子”危機(jī)，整個創(chuàng)新領(lǐng)域充滿躁動，人心初熱、思潮百態(tài)，可談到真正的創(chuàng)新，哪個人不是摸著石頭過河呢？
RDN技術(shù)混沌初開之際，王捷教授率先走出第一步。也許在王捷教授心中，創(chuàng)新已不再一種概念，而是一種信仰，是支撐他在RDN技術(shù)一切前途未卜時始終堅信的力量。創(chuàng)新不僅僅是在已有歐美學(xué)者開辟出的賽道上試圖“彎道超車", 更為重要的是敢于做無人區(qū)里的獨(dú)行者。靠著這種信仰，王捷教授在四處碰壁時未曾選擇放棄，在諸人皆說No的情況下寧心志遠(yuǎn)，在無人區(qū)里趟出一條路來。
關(guān)于RDN的前世今生，王捷教授想說的還有太多太多，或許沒有人如同他這般與RDN有著不可分割的深刻淵源。紙短情長，期待也盼望著透過這篇文章能如王捷教授所愿，讓讀者了解和喜歡RDN的故事，知曉一個療法從Idea到臨床實際運(yùn)用的曲折和艱辛。
文獻(xiàn)：
1. 王捷. 去腎交感神經(jīng)術(shù)在臨床治療中的應(yīng)用：老概念的新發(fā)現(xiàn). 中國介入心臟病學(xué)雜志. 2014, (5): 336-338.
2. 王捷. 心力衰竭是去腎交感神經(jīng)術(shù)的適應(yīng)證嗎？中國循環(huán)雜志. 2015, 30(7): 623-626.
